GÉNÉRALITÉS SUR L'APOPTOSE
L'APOPTOSE VS LA NÉCROSE
L'APOPTOSE PHYSIOLOGIQUE
L'APOPTOSE PATHOLOGIQUE
VOIES DE SIGNALISATION DE L'APOPTOSE

L'APOPTOSE VS LA NÉCROSE

Il existe 2 types majeurs de mort cellulaire soit: la nécrose et l'apoptose.

La nécrose est une mort cellulaire dite "accidentelle" qui survient lors d'un dommage tissulaire et elle implique des groupes de cellules. Lors de la nécrose, la cellule devient enflée, puis la membrane cellulaire éclate déversant le contenu cellulaire dans le tissu environnant et provoquant l'inflammation. Les mitochondries et le noyau restent intacts tout au long de ce processus.

L'apoptose ou mort cellulaire programmée est une forme physiologique de mort cellulaire hautement régulée et elle est nécessaire à la survie des organismes multicellulaires. Typiquement, les cellules d'organismes multicellulaires s'autodétruisent lorsque celles-ci ne sont plus utiles, lorsqu'elles sont endommagées ou lorsqu'elles sont dysfonctionnelles. L'apoptose implique habituellement des cellules individuelles dans un tissu et ne provoque pas l'inflammation.

Il existe principalement 2 voies d'induction de l'apoptose dans la cellule: la voie mitochondriale est induite par la relâche de protéines mitochondriales et la voie des récepteurs à domaine de mort situé dans la membrane plasmique.

Lors de l'apoptose, les cellules sont d'abord modifiées au niveau physiologique. Le premier point de non retour dans l'apoptose induite par la voie mitochondriale est la relâche de cytochrome c de la mitochondrie et la dégradation du potentiel membranaire mitochondrial. Les caspases sont ensuite activées et celles-ci provoquent la coupure des protéines associées à l'apoptose. Les phosphatidylsérines sont ensuite transloquées de la face interne de la membrane cellulaire à la face externe. Les caractéristiques morphologiques de l'apoptose comme la condensation du cytoplasme, du noyau et de la chromatine, une fragmentation de l'ADN, un bourgeonnement de la membrane plasmique ainsi qu'une perte de l'asymétrie membranaire sont alors visibles. Il y a ensuite formation de corps apoptotiques qui sont digérés par les macrophages environnants.

L'existence d'un programme moléculaire responsable du déclenchement de la mort cellulaire programmée a été identifié d'abord chez le nématode C.elegans, puis chez les mammifères dont les homologues ont été identifiés. Chez C.elegans, on retrouve 4 protéines-clés: Ced-3 est une cystéine protéase à substrat aspartate (caspase) synthétisée sous forme de précurseur inactif par la cellule; Ced-4 est un activateur qui se lie à Ced-3, permettant la production de la caspase active; Ced-9 en interagissant avec Ced-4 l'empêche d'activer Ced-3; Egl-1 en se liant à Ced-9 permet la libération de Ced-4 qui peut se lier à Ced-3 pour l'activer. Chez les mammifères, Ced-3 a pour homologue la caspase-1, Ced-4 est l'homologue d'Apaf (une protéine pro-apoptotique), Ced-9 a pour homologues les protéines anti-apoptotiques de la famille Bcl-2 et Egl-1 a pour homologues les protéines pro-apoptotiques de la famille Bcl-2 à domaine BH3.

Visionner un schéma de "Roche Diagnostics" démontrant les différences morphologiques entre ces 2 types de mort cellulaire.

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Schéma simplifié représentant les protéines essentielles au programme de mort cellulaire chez C.elegans et chez les mammifères.

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L'APOPTOSE PHYSIOLOGIQUE

Au cours de notre développement, les cellules sont produites en excès, puis selon des critères précis, certaines meurent afin de générer des structures particulières selon l'organe engendré (1,2). Le nombre de cellules est donc contrôlé par l'équilibre entre la prolifération cellulaire et l'apoptose. Par exemple, la morphogénèse de nos doigts implique l'apoptose des cellules de l'espace interdigital générées au début de l'embryogenèse. Aussi, dans notre système nerveux, les neurones sont générés en excès, puis près de la moitié ou plus sont éliminés par apoptose afin de créer un équilibre entre ceux-ci et les cibles qu'ils innervent (3). De même, la mort cellulaire permet l'élimination des lymphocytes dysfonctionnels ou autoréactifs de notre système immunitaire. Par ailleurs, les canaux de Müller qui évoluent en utérus, trompes de Fallope et partie supérieure du vagin chez la femme ne sont pas requis chez l'homme et sont possiblement éliminés par apoptose.

Essentiel à la construction, au maintien et à la réparation des tissus, le suicide des cellules surnuméraires, dysfonctionnelles ou endommagées est sous un contrôle hautement spécifique et efficace.

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L'APOPTOSE PATHOLOGIQUE

Des perturbations dans les mécanismes de contrôle ou d'exécution du suicide cellulaire sont impliqués dans une variété d'anomalies du développement et de diverses pathologies. Par exemple, dans les maladies neurodégénératives (Alzheimer, Parkinson, chorée de Huntington...)(3) et les maladies virales (SIDA)(4) les cellules sont éliminées via un excès de mort cellulaire. À l'opposé, une réduction de la mort cellulaire menant à la survie des cellules normalement destinées à mourir peut provoquer l'apparition de maladies autoimmunes (arthrite rhumatoïde) ou une néoplasie (cancer).

La recherche sur l'apoptose s'avère donc d'une importance capitale, puisque l'élucidation des mécanismes impliqués pourrait avoir des répercussions médicales importantes.

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VOIES DE SIGNALISATION DE L'APOPTOSE

Ce schéma vous illustre la complexité des voies de signalisation de l'apoptose dans la cellule. Source "Roche Diagnostics"

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Peu importe la voie d'induction de l'apoptose, la séquence d'événements semble converger vers une succession d'étapes standardisées similaires pour toute mort par apoptose. L'apoptose peut donc être induite de différentes façons. Par exemple, la radiation, la présence d'un composé chimique ou d'une hormone sont des stimuli susceptibles de perturber l'ADN et d'induire une cascade d'événements apoptotiques dans la cellule. Des signaux intracellulaires comme une mitose incomplète ou un dommage à l'ADN peuvent aussi induire l'apoptose. Pour des détails supplémentaires consulter cette référence(5).

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1) Meier P, Finch A, Evan G. Apoptosis in development. Nature. 2000;407:796-801.

2) Jacobson MD, Weil M, Raff MC. Programmed cell death in animal development. Cell. 1997;88:347-354.

3) Yuan J, Yankner BA. Apoptosis in the nervous system. Nature. 2000;407:802-809.

4) Roshal M, Zhu Y, Planelles V. Apoptosis in AIDS. Apoptosis. 2001;6:103-116.

5) Hengartner MO. The biochemistry of apoptosis. Nature. 2000;407:770-776.

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