L'apoptose est sans aucun doute l'un des sujets de la recherche biomédicale qui a attiré une grande part de l'attention au cours de la dernière décennie. Une base de donnée a d'ailleurs été crée, répertoriant plus de 40 000 publications élucidant certaines questions dans le domaine de la mort cellulaire programmée.

http://esi-topics.com/apoptosis/index.html.

La recherche sur l'apoptose touche des domaines très variés de la médecine et les conceptions thérapeutiques s'en trouvent perturbées. Comme vous venez de l'apprendre, plusieurs maladies aiguës ou chroniques sont le résultat d'une perte excessive de certaines populations cellulaires. À l'opposé, plusieurs maladies sont caractérisées par un arrêt anormal de la mort cellulaire. Dans le premier cas, des thérapies visant l'apoptose soit pour bloquer l'activité de protéines pro-apoptotiques ou pour augmenter l'activité de certaines protéines anti-apoptotiques sont envisagées. Dans le second cas, des thérapies visant l'activation des exécuteurs de l'autodestruction sont considérées. Quelques exemples de travaux de recherche vous sont brièvement présentés ci-après.

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L'APOPTOSE ET L'HYPERTENSION

Le coeur est généralement considéré comme un tissu ne se regénérant pas. Il a été précédemment démontré que l'apoptose des cardiomyocytes est un facteur important dans le développement de diverses maladies cardiovasculaires. Par exemple, l'hypertension n'est pas simplement dûe à une hausse de la pression artérielle. L'hypertension est considérée comme un constituant, un facteur de risque de même qu'une complication des maladies cardiovasculaires.

La notion voulant que la prolifération du système cardiovasculaire soit un constituant important dans la pathogénèse de l'hypertension a été avancée(1). Il a d'ailleurs été démontré qu'à la naissance les rats spontannément hypertendus présentent des poids cardiaques, rénaux et aortiques supérieurs à ceux des rats normotendus(2). Une baisse de l'activité apoptotique pourrait contribuer à ces observations. La notion d'un déséquilibre entre la prolifération cellulaire et la mort cellulaire qui est apparemment à la hausse dans les stades avancés de l'hypertension est ensuite apparue (3). Ce phénomène peut être modulé par des thérapies anti-hypertensives qui ont pour effet une normalisation à long terme de l'équilibre entre l'apoptose et la prolifération(4).

Les observations faites au cours de ces études offrent une nouvelle façon d'aborder la recherche sur la pathogénèse de l'hypertension et des ces conséquences. Les interventions thérapeutiques dans l'hypertension devraient donc viser non seulement la prolifération cellulaire, mais aussi sa contre-partie, l'apoptose.

1) Folkow B. Physiological aspects of primary hypertension. Physiol Rev. 1982;62:347-504.

2) Hamet P, Tremblay J, Pang SC, Walter SV, Wen YI. Primary versus secondary events in hypertension. Can J Physiol Pharmacol. 1985;63:380-386.

3) Hamet P, Richard L, Dam TV, Teiger E, Orlov SN, Gaboury L, Gossard F, Tremblay J. Apoptosis in target organs of hypertension. Hypertension.1995;26:642-648.

4) deBlois D, Tea BS, Dam TV, Tremblay J, Hamet P. Smooth muscle apoptosis during vascular regression in spontaneously hypertensive rats. Hypertension. 1997;29:340-349.

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L'apoptose et le système nerveux(1)

L'apoptose neuronale sculpte le cerveau en développement et joue possiblement un rôle important dans le développement de maladies neurodégénératives. Les mécanismes induisants l'apoptose au cours du développement ne sont pas les mêmes que ceux impliqués lors de pathologies. Lors du développement, le retrait de facteurs de croissance joue un rôle important. Alors que la toxicité des stimuli provoqués par des accidents génétiques ou biochimiques pourrait induire des maladies neurodégénératives. Par exemple, dans les maladies neurodégénératives, la structure anormale de protéines ou l'aggrégat de protéines peut s'avérer toxique et jouer un rôle important dans les maladies comme l'Alzheimer, le Parkinson, la maladie de Huntington.

Dans la maladie d'Alzheimer, la contribution relative de la perte neuronale est difficile à établir de par la nature chronique de la maladie qui ne permet de détecter qu'un nombre limité de neurones à un moment précis. Certains neurones démontrent des caractéristiques morphologiques de l'apoptose, d'autres non, ce qui suggère que l'apoptose puisse ne pas être le seul mécanisme responsable de la dégénération dans la maladie d'Alzheimer.

Un rôle majeur pour la protéine beta-amyloïde est supporté par les effets de mutations génétiques qui causent la maladie d'Alzheimer, lesquelles prédisposent à une accumulation de l'amyloïde et par l'observation que la beta-amyloïde peut être neurotoxique in vitro et in vivo. La beta-amyloïde pourrait induire l'apoptose en interagissant avec des récepteurs neuronaux qui pourraient activer différentes voies de signalisation de mort cellulaire. Des mutations dans les gènes codant pour la présénilline sont une cause majeure de la précocité de la maladie d'Alzheimer. Ces mutations augmentent la production d'un résidu de la beta-amyloïde et la vulnérabilité neuronale à l'apoptose. Ce ne sont que quelques exemples des avancements réalisés dans la compréhension des mécanismes fondamentaux de la mort cellulaire neuronale impliqués dans la maladie d'Alzheimer. Ces données suggèrent que l'inhibition ciblée de l'apoptose puisse être efficace dans le traitement de maladie comme la maladie d'Alzheimer.

1) Yuan J, Yankner A. Apoptosis in the nervous system. Nature. 2000;407:802-809.

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L'apoptose et le SIDA

Une infection avec le virus de type 1 de l'immunodéficience humaine (HIV) conduit à une immunodéficience progressive et au début d'infections opportunistes et de néoplasmes. La perte de capacité immunitaire est associée à une baisse de fonctionnalité et du nombre de lymphocytes CD4+. Plusieurs mécanismes ont été proposés pour expliquer la mort et la dysfonction des cellules CD4+. Des études in vitro ont permis de démontrer la présence d'une abondance d'événements initiateurs potentiels, de voies de signalisation et de voies effectrices menant à l'apoptose. Bien que la compréhension des mécanismes impliqués dans la diminution des lymphocytes dans le SIDA se soit améliorée, plusieurs questions doivent être élucidées. Les recherches permettant de comprendre les facteurs déterminants de l'apoptose dans le SIDA auront des implications importantes au niveau de la conception de vaccin anti-HIV.

1) Roshal M, Zhu Y, Planelles V. Apoptosis in AIDS. Apoptosis. 2001;6:103-116.

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