Caryotype aberrant d'une cellule cancéreuse de pancréas d'un homme
    Le caryotype d'un individu est l'ensemble des paires de chromosomes d'une cellule, rangées par ordre décroissant de taille. Toute cellule d'un organisme diploïde (C'est le cas de l'homme) renferme 2n chromosomes dans son noyau. Le nombre mais aussi la forme de chaque chromosome est caractéristique d'une espèce donnée.
    Au microscope optique, tous les individus d'une  même espèce et du même sexe ont le même caryotype, ce qui ne veut pas dire qu'ils ont tous un potentiel génétique identique.
    Les différences étant de nature biochimique ne peuvent se déceler qu'en faisant des analyses chimiques très fines; certaines anomalies peuvent être décelées au microscope électronique.

Quelques aberrations constatées ci-contre - Plus de deux chromosomes en 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9, 11, 12, 13, 15, 16, 19. -  Absence des paires de chromosomes 18 et 21.  -  Au total 60 chromosomes au lieu de 46. -  Parmi les chromosomes surnuméraires certains sont plus petits que la normal (8, 9); un des chromosomes de la paire (7) est plus  grand que la normale. Les séquences de nucléotides constituant les chromatides sont souvent aberrantes, mais ce type d'anomalies qui se situe au niveau moléculaire échappe au microscope optique.

- les récepteurs (= marqueurs) membranaires sont modifiés ce qui fait que la cellule cancéreuse devient une cellule non-soi qui, généralement, est détruite.
   Exceptionnellement les cellules aberrantes persistent et un cancer se déclare. Un cancer se développe le plus souvent à partir d'une cellule unique qui se divise et donne une sorte de clone de cellules aberrantes: le cancer est dit  monoclonal.  L'adhérence intercellulaire est diminuée et les cellules ont tendance à se disjoindre; certaines se détachent de la tumeur et vont "ensemencer" des tissus sains, on parle de métastase.
                                                                                                               Vers la Fiche 8

Suite à une mutation somatique, les cellules de droite se mettent à synthétiser des récepteurs membranaires aberrants. Trois cas sont alors possibles: 1. Ces cellules nouvelles sont reconnues par l'organisme comme étrangères (non-soi) et sont éliminées par les cellules du système immunitaire. 2. Ces cellules aberrantes se détruisent d'elles-mêmes, c'est l'apoptose, sorte de suicide cellulaire. 3. Ces cellules persistent et se multiplient, il y a formation d'une tumeur qui peut être  maligne. Étant donné les millions de divisions cellulaires qui se produisent chaque jour, les mutations somatiques qui sont dues à des erreur dans la réplication de l'ADN lors de l'interphase sont fréquentes; heureusement les phénomènes 1 et/ou 2 entrent en jeu et la plupart du temps les cellules anormales  sont éliminées. C'est dans les organes où se produisent naturellement le plus de mitoses que les cancers sont le plus fréquents: peau, utérus, intestin, moelle osseuse etc

                                         Cycle cellulaire                  
                  (Il est décrit dans la Fiche 8.  Ci-dessous vous ne trouverez qu'un court rappel)

Les erreurs (mutations) se produisant au cours d'une interphase en particulier sont extrêmement rares mais comme des millions d'interphases se produisent chaque jour dans notre organisme, les probabilités de mutations somatiques sont loin d'être négligeables. Elles sont le plus souvent sans conséquence car le code génétique est redondant, de plus,  l'apoptose et/ou  l'action de notre système immunitaire nous débarrassent des cellules anormales; le cancer est donc un phénomène relativement rare eu égard au nombre de "pannes" de duplication de l'ADN qui se produisent.
 

Il existe d'autres types de mutations ponctuelles notamment
- par addition: un nucléotide vient s'ajouter à la succession existante  provoquant un décalage dans l'ensemble. Une telle mutation est souvent létale pour la cellule.
- par délétion: la chaîne perd un nucléotide. Les conséquences sont semblables à celles de l'addition.
- par substitution: un nucléotide est remplacé par un autre. Le code étant redondant il arrive qu'une telle mutation n'ait aucune conséquence.
Remarque: la duplication s'étant effectuée correctement, des "erreurs" peuvent se produire au cours de la transcription Codon/Anticodon.

1.4. Le cancer résulte d'une  perte de contrôle des mitoses
   L'extrêmité de toute molécule d'ADN est terminée par une double séquence particulière répétée quelques centaines de fois: TTAGGG/AATCCC constituant un télomère, absolument indispensable à la duplication  de la molécule d'ADN. Dans la lignée de cellules issues d'une même cellule-mère on constate que les télomères raccourcissent à chaque division et ont besoin d'une enzyme particulière, une télomérase, pour assurer une re-synthèse permanente du télomère et par suite une continuation des mitoses. Dans la plupart des cas, après un nombre donnée de mitoses la télomérase cesse d'être produite et les cellules d'une lignée donnée cessent de se diviser.  Pour une raison aujourd'hui encore inconnue, il arrive que cette télomérase continue d'être produite indéfiniment et que les cellules d'une lignée donnée continuent de se diviser, donnant lieu à un cancer.
     Certains gènes dits suppresseurs de tumeurs consistent en un "plan" (fragment d'ADN) permettant la synthèse de protéines qui contrôlent l'activité mitotique. Des mutations au niveau de tels gènes sont à l'origine de la non-synthèse des protéines de contrôle ce qui entraîne une activité mitotique désordonnée.
     D'autres gènes dits oncogènes provoquent des mitoses intempestives à la suite de mutations qui se manifestent chez des proto oncogènes présents dans certaines cellules.

2. Causes environnementales du cancer
    En 1775, Percival Pott, chirurgien anglais, avait constaté qu'il existait un taux anormalement élevé de cancer chez les ramoneurs, lesquels sont très exposés à la suie résultant de la combustion du charbon et du bois. Depuis on a démontré que la plupart des goudrons et notamment ceux résultant de combustion du tabac (tel le benzopyrène) étaient cancérigènes.  Depuis une bonne trentaine d'années des agents contenus dans nos aliments ont été identifiés comme  cancérigènes ; tel est le cas de l'alfatoxine B1 contenue dans certaines moisissures. D'autres agents alimentaires semblent favoriser le développement du cancer mais sans que l'on ait réussi jusqu'alors à établir une causalité formelle concernant un produit précisément défini. Il existe une certaine corrélation entre alcool, graisse insaturées et cancer mais les conclusions auxquelles on parvient sont encore floues; toutefois de nombreuses études épidémiologiques permettent d'affirmer qu'un régime alimentaire pauvre en graisse, léger en viande  et riche en légumes frais  diminue les risques de cancer de tube digestif; de plus, incontestablement, la cigarette augmente les risques de cancer du poumon. L'exposition à certaines radiations déterminent des cancers de la peau et de la moelle osseuse, toutefois il y a bien des myélomes dont on a toujours pas trouvé la cause environnementale.
     Les différents agents cancérigènes provoquent des mutations ponctuelles notamment de substitution.  Le benzopyrène des goudrons de cigarettes par exemple détermine le remplacement de la thymine par la guanine d'où des modifications dans les chaînes protidiques pouvant affecter la composition de certaines enzymes.
Des radiations et en particulier les ultras violets sont à l'origine de cancers de la peau quant aux radiations provenant d'explosions nucléaires elles peuvent donner lieu, entre autres, à des cancers de la moelle osseuse.
     Des cancers sont d'origine virale. En 1911, Peyton Rous démontra sur des souris qu'un animal sain pouvait contracter le cancer si on lui injectait un filtrat provenant d'un broyat de tumeur maligne. Rous parlait alors de virus filtrant, c'est-à-dire si petits qu'ils pouvaient passer au travers des pores de filtres qui normalement retiennent des bactéries. A la fin des années 60 on a découvert que certains virus à ARN étaient capables d'introduire une séquence nouvelle de nucléotides dans l'ADN d'un individu sain au moyen de transcriptases inverses (=enzyme) susceptibles de catalyser une transcription ARN → ADN. Le virus de l'hépatite B par exemple peut déterminer le cancer du foie.
On a démontré que des cancers mammaires (chez des Rongeurs et chez le Chat) pouvaient se transmettre d'une génération à la suivante alors que l'ADN avait été préalablement modifié par un virus oncogène. Dans ce cas particulier le cancer serait vraiment héréditaire.
 

3. Aperçu des thérapies du cancer

3.1. Les traitements traditionnels.
    Dans la mesure où la tumeur maligne est bien localisée et sans métastases l'ablation chirurgicale demeure le traitement le plus efficace; il consiste souvent en une ablation d'une partie de l'organe atteint (estomac, colon) suivi d'une chimio et/ou d'une radiothérapie qui ont pour but de diminuer les risques de métastases.
    Quand la tumeur est mal placée, quand des métastases ont été décelées ou quand il s'agit de cancer de moelle osseuse on a recours à la chimiothérapie et/ou à la radiothérapie souvent efficaces mais qui ne sont pas très sélectives dans leur action: bien des cellules saines sont détruites en même temps que les cellules cancéreuses.

3.2. Des thérapies prometteuses
         3.2.1. L'immunothérapie.
      En 1891, William Coley, un médecin de NewYork avait eu la surprise de constater que l'un de ses patients  atteint d'une tumeur maligne au cou et en phase terminale avait recouvré la santé, la tumeur ayant régressé puis disparu suite à une infection par un streptocoque (Bactérie) comme si le système immunitaire de son patient avait été stimulé par ce germe pathogène sans rapport avec le cancer. Coley a passé le reste de sa vie à confectionner des extraits de diverses bactéries qu'il injectait à des patients atteints de cancers; il obtint quelques remissions et même des guérisons mais il connut aussi de nombreux échecs. Ce qu'il faut retenir des travaux de Coley: le système immunitaire peut être stimulé par certains agents pathogènes non cancérigènes ce qui ne l'empêche pas de réagir ensuite efficacement contre des cellules cancéreuses.
    On a constaté que les cellules cancéreuses sont porteuses de marqueurs membranaires "anormaux" et qu'elles deviennent, de ce fait, des cellules "non soi" qui, chez l'individu sain, sont éliminées par son système immunitaire.
    On arrive à extraire de certaines mélanomes (cancer de la peau), des protéines que l'on purifie et que l'on injecte à des cancéreux dans le but de faire réagir leur système immunitaire pour qu'il se  mette à produire des anticorps et des CTLs (cytotoxic T lymphocytes) qui attaquent et éliminent la tumeur.
    Des techniques empruntées au génie génétique permettent d'introduire des gènes dans des virus (virus de la vaccine par exemple) afin que ledit virus  produise des antigènes identiques à ceux générés par les cellules cancéreuses. Ces virus étant injectés dans un patient il arrive que l'on assiste à une stimulation de son système immunitaire et à la production d'anticorps qui éliminent la tumeur. Enfin on peut injecter à un cancéreux des anticorps et les CTLs que l'on a sélectionnés et qui vont agir sélectivement sur les cellules cancéreuses; ce type d'action n'est pas sans rappeler la sérothérapie.
L'immunothérapie en est encore à ses débuts mais son gros avantage est qu'elle permet une attaque sélective des cellules cancéreuses.
         3.2.2. La thérapie génique
    La thérapie génique consiste à modifier le génotype d'un patient en changeant la nature d'un ou de plusieurs de ses gènes. Initialement la thérapie génique a été envisagée pour guérir ou prévenir des maladies héréditaires; aujourd'hui on essaie de l'appliquer à d'autres pathologies et en particulier au cancer.
Les cellules cancéreuses ont presque toujours perdu la faculté de synthétiser une protéine particulière dite ''suppresseur de tumeur'' qui normalement contrôle les mitoses et notamment empêche une prolifération intempestive des cellules. La synthèse de cette protéine est commandée (en partie tout au moins) par un gène particulier dit "gène suppresseur de tumeur" nommé p53. Le p53 est déficient ou manquant dans les cellules cancéreuses. La thérapie génique dans ce cas particulier consiste à introduire p53 dans les cellules tumorales au moyen d'un vecteur à savoir, un virus le contenant. Suite à un tel traitement on a observé des régressions de tumeur in vitro et sur des souris. Neuf patients atteints d'un cancer du poumon ont été traités par le p53, la tumeur a régressé chez 3 d'entre eux et la prolifération cellulaire a été stoppée chez 3 autres. Les études se poursuivent et les résultats sont encourageants.
         3.2.3. Traitement par implants de cellules souches
    Depuis 1970, on pratique des greffes de moelle osseuse pour combattre certains cancers du sang; les guérisons ou les longues rémissions sont fréquentes mais encore loin d'être systématiques. Depuis la fin des années 1990, on s'intéresse de plus en plus aux cellules souches que l'on rencontre chez l'embryon et chez l'adulte notamment dans la moelle rouge des os. Ces cellules dites totipotentes, c'est-à-dire à potentialités multiples, ne sont pas spécialisées et ont gardé l'aptitude à se différencier en différentes cellules selon le milieu dans lequel elles se développent et qui les induit à se spécialiser en globules rouges, en globules blancs, en cellules hépatiques,  musculaires ou épithéliales etc. Actuellement on pense que la réussite d'une greffe de moelle osseuse tient essentiellement à la proportion de cellules souches contenues dans le ''greffon'' c'est-à-dire dans les cellules injectées au patient. Ces études initiées par Bradley Martin du Osiris Therapeutics Laboratoiry installé à Baltimore sont extrèmement prometteuses.
         3.2.4. Thérapie par entrave à l'irrigation de la tumeur
     Pour qu'une tumeur se développe il faut évidemment qu'elle soit correctement irriguée afin que les cellules puissent puiser dans le sang ce dont elles ont besoin et rejeter leurs déchets. J. Folkman et son équipe (Harvard, depuis 1971) ont réussi à extraire des cellules cancéreuses un facteur favorisant l'angiogénèse (bourgeonnement et développement des vaisseaux sanguins notamment des capillaires). On a également isolé des facteurs inhibant le bourgeonnement des vaisseaux comme l'angiostatine et l'endostatine. Folkman a montré sur des souris que des tumeurs malignes pouvaient régresser suite à un traitement par l'endostatine; en disséquant l'animal traité on s'est aperçu que la régression de le tumeur était due à une dégénérescence des vaisseaux qui l'irriguent; de plus l'endostatine ne s'attaque pas aux vaisseaux ''normaux''. Si l'on associe l'angiostatine à l'endostatine, les résultats sont améliorés et on ne constate aucune accoutumance à ces deux produits. Ce type de thérapie suscite beaucoup d'espoir.

Conclusion

    La connaissance que l'on a du cancer de même que les progrès considérables concernant la thérapie de la maladie sont dus aux  avancées prodigieuses de la génétique et de la biologie moléculaire. La prévention, un diagnostique précoce de la maladie et les nombreuses thérapies dont on dispose actuellement sont autant de raisons d'avoir confiance et d'espérer que dans un avenir relativement proche le cancer sera définitivement vaincu.

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Système immunitaire: système diffus qui assure la défense de l'organisme au niveau cellulaire et moléculaire. Il comprend, entre autres, la moelle rouge des os, le thymus, les ganglions lymphatiques. Il produit des anticorps générés par les lymphocytes B. En dehors des lymphocytes B, interviennent différents autres types de cellules notamment les lymphocytes T qui s'attaquent directement aux cellules à éliminer. Normalement nos lymphocytes T ne s'attaquent pas aux cellules de notre organisme sauf si ces dernières changent de nature en modifiant leurs marqueurs membranaires; les cellules ainsi modifiées deviennent non-soi; ainsi la plupart des cellules cancéreuses sont-elles  normalement éliminées; ce n'est que dans le cas où le système immunitaire est défaillant qu'il y a prolifération de la cellule aberrante. L'immunité en rapport avec les lymphocytes B est dite à médiation humorale, celle en rapport avec les lymphocytes T est dite à médiation cellulaire. Ces deux types d'immunités ne s'excluent pas et dans la plupart des cas les deux interviennent simultanément.  Il peut arriver que notre système immutaire se mette à détruite nos propres cellules, on est alors dans le cas de maladies auto-immunes telles, le rhumatisme articulaire aigu ou le diabète insulino dépendant qui résulte de l'autodestruction des cellules β du pancréas lesquelles sécrétent l'insuline.

Antigène: tout produit susceptible d'induire la formation d'anticorps. La plupart des antigènes sont de nature protéinique; ce sont de grosses molécules rigides, étrangères à l'organisme. Quand un organisme se met à produire des anticorps contre ses propres protéines on a affaire à une maladie auto-immune. La combinaison anticorps-antigène est du type clé-serrure.

Virus: parasite intracellulaire obligatoire constitué d'une courte molécule d'ADN ou d'ARN (cas de certains rétrovirus) encapsulée. Le virus seul ne peut ni croître ni se multiplier; libre dans le milieu il a une ''vie latente'' et est généralement très sensible à la chaleur et à certaines radiations (UV). Introduit dans une cellule, il détourne le métabolisme de cette dernière à son profit tel un chef d'orchestre qui en remplacerait un autre (le noyau de la cellule parasitée) et qui ferait jouer les musiciens selon sa propre partition .
Les rétrovirus possèdent une enzyme particulière appelée transcriptase inverse qui permet la formation de fragmente d'ADN à partir de fragments d'ARN. Tous les rétrovirus sont des virus à ARN (Ex: virus du SIDA) par contre certains virus à ARN ne sont pas des rétrovirus (Ex: virus de la mosaïque du tabac, virus de l'hépatite C)

Génotype: ensemble des gènes (ou plutôt des allèles - Cf.  Fiche 8) d'un individu donné. On peut parler également du génome d'un individu en particulier (à ne pas confondre avec le génome de l'espèce qui lui, correspond à tous les allèles des gènes de cette espèce).
 

  © Les Fiches à Berca. 25/09/2010