TITRE:
Étude pilote visant à évaluer la sécurité et l'efficacité de l'idebenone
dans le traitement de l'ataxie de Friedreich
COMMANDITAIRE:
Étude subventionnée en partie par l'Association Canadienne de l'Ataxie de Friedreich (sans comité de pairs).
CHERCHEURS:
Chercheur principal: Massimo Pandolfo, MD
Neurologue et chercheur
CHUM
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PROTOCOLE & OBJECTIFS:
Ce projet est un projet pilote visant à évaluer l'efficacité d'un produit antioxydant,
l'idebenone, sur l'évolution du processus dégénératif que l'on rencontre dans l'ataxie de
Friedreich (FRDA). Les buts spécifiques de ce projet sont d'évaluer la toxicité et
l'éfficacité de l'idebenone chez des patients atteints d'ataxie de Friedreich. Les résultatts
obtenus pourront mener à une étude contrôlée et à double insu, multicentrique.
L'ataxie de Friedreich est une maladie autosomale récessive dont les premiers symptômes
débutent dans l'enfance ou à l'adolescence, symptômes qui s'aggravent au fil des années,
entraînant une perte de la marche environ 10 ans après le début de la maladie. Cette
condition s'accompagne aussi d'une cardiomyopathie qui est souvent responsable du décès
prématuré des patients et chez 10% des personnes atteintes, d'un diabete.
En 1996, mon groupe a identifié le gène responsable de l'ataxie de Friedreich et son produit
d'expression, la frataxine. Sur le plan génique, la majorité des personnes atteintes de cette
maladie présente une expansion anormale d'une séquence GAA au niveau du premier intron
du gène de la frataxine localisé au niveau du chromosome 9. On sait que la frataxine est
localisée au niveau des mitochondries et qu'elle est particulièrement abondante au niveau du
coeur et du système nerveux central, surtout dans la moelle épinière. Quoique son rôle n'est
pas encore compris de façon définitive, on peut affirmer que cette proteine a un rôle à jouer
dans le métabolisme du fer a niveau mitochondrial. Quand on produit un "knock-out" du
gène homologue à la frataxine chez la levure, on observe une accumulation de fer dans le
mitochondries. Cette accumulation résulte en une production exagérée de radicaux libres par
la reaction de Fenton. Chez les patients atteints d'ataxie de Friedreich, une accumulation de
fer a eté demontrée au niveau du coeur, du noyau dentelé, et des mitochondries des
fibroblastes en culture. Les fibroblastes des patients sont dans une condition de stress
oxydatfs, demontrée par leur sensibilité à des faibles doses de H2O2, qui entraînent une
dégénérance cellulaire par apoptose. Rötig et al. ont aussi demontré une dysfonction de
plusieurs enzymes qui contiennent des groupes Fe-S au niveau du coeur des malades
d'ataxie de Friedreich, y inclus les complexes I, II et III de la chaîne respiratoire et
l'aconitase.
L'utilisation d'agents antioxydants pourrait en principle neutraliser l'excès de radicaux
libres produit dans les cellules des patients atteints d'ataxie de Friedreich. Rustin et al. ont
demontré un effet protecteur de l'idebenone dans un système in vitro visant à reproduire les
anomalies biochimiques observés dans l'ataxie de Friedreich. L'idebenone est une analogue
à chaine courte de la coenzyme Q, qui peut traverser la barrière hémo-encéphalique. Ses
effets secondaires sont peux et complètement réversibles avec l'interruption du traitement.
Nous croyons que ce médicament offre un potentiel thérapeutique extêmement prometteur
avec un risque d'effets secondaires très faible.
La dose d'idebenone sera de 5 mg/Kg/jour. Les évaluations seront effectués à la clinique
externe de l'Hôtel-Dieu du CHUM. Les tests sont des tests de laboratoire, une évaluation
en cardiologie avec électro et échocardiogramme, l'examen neurologique et des tests
fonctionnels pour évaluer l'équilibre et la coordination. Les test de laboratorie, qui
nécessitent un prélèvement sanguin, seront visés à suivre le cours de la maladie (fer,
protoporphyrine IX, malondialdéhyde, glycèmie) et au monitorage des effets secondaires
(ALT-AST, FSC). Quant'à l'évaluation en cardiologie avec électro et échocardiogramme,
elle fait partie du suivi de routine des patients avec ataxie de Friedreich. L'examen
neurologique et le tests fonctionnels pour évaluer l'équilibre et la coordination ne
comportent aucun inconfort ni douleur et font aussi partie du suivi des malades avec ataxie
de Friedreich. En cas d'effets secondaires, les patients pourront rejoindre en tout temps la
personne resource.
DURÉE:
Ce projet est une étude pilote ouverte dans laquelle les patients atteints d'ataxie de Friedreich seront traités pour une période d'un an avec évaluation avant le début du traitement puis à chaque 3 mois. L'étude sera arrêtée après 12 mois à moins que des effets secondaires indésirables ou encore des effets bénefiques exceptionnels ne surviennent au cours de cette période.
PROJECTION DU NOMBRE DE SUJETS RECRUTÉS AU CHUM:
Entre 8 et 12 patients.
MODE DE RECRUITEMENT:
Clinique d'ataxie à l'Hôtel-Dieu du CHUM.
CRITÈRES D'INCLUSION:
Diagnostic d'ataxie de Friedreich confirmé par le test moleculaire (test sur l'ADN).
CRITÈRES D'EXCLUSION:
La grossesse, l'allaitement, l'insuffisance hépatique, l'insuffisance rénal, les maladies
psychiatriques et le cancer.
Michel.beaudet@videotron.ca